研究发现新星MST

2019-06-14 23:47栏目:澳门新葡亰手机版登录网址

1月8日,国际学术期刊Cell Discovery 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组的最新科研成果“Architecture, Sub-structures and Dynamic Assembly of STRIPAK Complexes in the Hippo Signaling”。该成果首次系统性研究了STRIPAK复合物主要成员间的直接相互作用模式及其对Hippo信号通路的装调,解析了相关亚复合物的三维结构,并发现了该复合物响应细胞密度而动态组装的现象。

8月2日,国际学术期刊Journal of Biological Chemistry 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究组的最新科研成果“The MST4–MOB4 complex disrupts the MST1–MOB1 complex in the Hippo–YAP pathway and plays a pro-oncogenic role in pancreatic cancer”。该研究解析了MST-MOB蛋白间保守的相互作用模式,并揭示了MST4-MOB4复合物与MST1-MOB1复合物相拮抗调控胰腺癌的作用机制。

2月15日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员周兆才受肿瘤学国际学术期刊Oncogene 之邀,在线发表了题为STRIPAK Complexes in Cell Signaling and Cancer 的综述论文。该综述论文由周兆才与其博士研究生史竹兵合作完成,系统地总结了STRIPAK超分子复合物在细胞信号转导中的功能机制,重点介绍了其在癌症方面的最新研究进展。

STRIPAK (Striatin-interacting phosphatases and kinases) 复合物是一类在进化过程中高度保守的超分子复合物。该复合物既含有以STRN家族作为调节亚基的PP2A磷酸酶组分,又包含MST等激酶家族成员;除此之外,SLMAP、SIKE1、STRIP1/2、MOB4等也被鉴定为其核心组分。STRIPAK复合物已被报道参与调控包括Hippo信号通路在内的多种生理及病理过程。然而,该复合物的具体拓扑结构及其动态组装目前尚不清楚。

Hippo信号通路在进化上高度保守,参与调控器官大小、组织稳态以及再生等多种生理过程,并与肿瘤发生发展等病理过程密切相关;而MOB1与MST1/2激酶的结合对于Hippo通路的信号转导至关重要。研究表明,除MOB1之外,MOB3A/B/C也可以与MST1结合,并参与调控多形性胶质母细胞瘤。然而,目前并未系统研究不同MST激酶与MOB蛋白之间的相互作用。对于是否存在其他MST-MOB复合物,以及对Hippo信号通路及肿瘤发生的潜在调控效应,尚不清楚。

STRIPAK (Striatin interacting phosphatase and kinase)是近年来鉴定出来的一类既包含激酶,又包含磷酸酶的多组分超分子复合物。STRIPAK超分子复合物在进化上高度保守,但存在不同亚型,广泛参与调控细胞生长、凋亡、增殖、分化等基本生物学过程,进而影响机体代谢、免疫调控及肿瘤发生发展。越来越多研究表明,STRIPAK超分子复合物调控包括Hippo-YAP及MAPK在内的一系列重要细胞信号通路。该综述论文主要从细胞信号转导的角度,总结和讨论了STRIPAK超分子复合物核心组分的功能机制及其与肿瘤相关的近期研究进展,指出了该领域关键科学问题,并展望了未来发展方向。

周兆才研究组长期致力于STRIPAK复合物与Hippo信号通路的研究,此前已解析了STRIPAK核心组分STRN3及MOB4的结构(J Biol Chem, 2014; J Biol Chem, 2018),阐释了MST家族激酶的结构与功能机制(Structure, 2013a; Structure, 2013b; J Struct Biol, 2014a; J Struct Biol, 2014b; Nature Immunology, 2015),发现了Hippo信号通路的核内调控新机制(Cancer Cell, 2014; Nat Commun, 2017; Oncogene, 2017; J Exp Med, 2018)。在此基础上,该项工作系统研究了STRIPAK复合物的拓扑结构与动态组装,发现PP2A的调节亚基STRN3作为核心支架蛋白,除了能够直接与Hippo激酶相互作用外,还可以通过两个分子“手臂”以磷酸化依赖的方式“拥抱”Hippo激酶:其中一个手臂是STRIP1,另一个手臂是SIKE1-SLMAP。在解析STRN3-SIKE1以及SIKE1-SLAMP亚复合物的高分辨率三维结构基础上,进一步发现,细胞密度降低能够引发STRIP1的解离,从而揭示了STRIPAK复合物作为Hippo通路上游对不同信号或刺激进行动态感应和集成的功能作用。该成果为今后深入探究STRIPAK复合物与Hippo通路奠定了基础。

周兆才研究组长期致力于研究肿瘤发生及免疫应答的分子细胞信号机制,探究了Hippo通路调控胃肠道肿瘤的功能与机制(Cancer Cell 2014;Cell Research 2014;Oncogene 2017;Journal of Experimental Medicine 2018),并围绕MST4蛋白激酶取得了一系列研究进展,解析了MST4激酶及其与调节因子MO25和CCM3等形成复合物的结构与功能(Structure, 2013a; Structure, 2013b),揭示了MST4通过磷酸化关键信号分子TRAF6而动态调节巨噬细胞炎症反应的作用机制(Nature Immunology, 2015)。在此基础上,该研究综合运用生化结构与细胞生物学技术方法,系统研究了MST和MOB蛋白之间的相互作用,发现了两类蛋白之间保守的结合模式,并重点探究了MST4-MOB4与MST1/2-MOB1之间的结构与功能差异。该研究发现,MST4和MOB4能够以磷酸化依赖性的方式结合,而且MST4-MOB4复合物的整体结构与之前报道的MST2-MOB1复合物的结构类似。然而,与MST1-MOB1复合物的抑癌作用相反,MST4-MOB4复合物可以促进胰腺癌细胞PANC-1的增殖和迁移。由于两种复合物相互作用界面上的关键氨基酸十分保守,因而MST4和MOB4可以通过竞争性结合的方式干扰MST1-MOB1复合物的组装,从而影响其激酶活性,导致下游YAP活性增强。这项研究表明进化过程中结构保守的MST-MOB复合物最终演化出不同的生物学功能,为进一步深入理解Hippo通路在肿瘤发生发展中的作用机制提供了新的角度。值得注意的是,MST4是否能以其他方式调控Hippo信号通路,未来仍然需要进一步研究。

周兆才研究组主要致力于免疫调控及肿瘤细胞信号机制的研究,力图解析决定肿瘤免疫逃逸的关键细胞与信号网络。近期以STRIPAK超分子复合物为切入点,围绕肿瘤、感染及自身免疫等重大疾病,深入探究炎癌相关细胞信号机制及其病态调控,为临床诊疗、药物研发提供理论依据与候选策略。部分研究结果已发表于Cancer Cell (Jiao et al, 2014)、Nature Immunol (Jiao et al, 2015)、EMBO J (Hao et al, 2015)、Cell Res (Zhang et al, 2014; Wang et al, 2012)、Cell Rep (Song et al, 2012)、Structure (Shi et al, 2013; Zhang et al, 2013)、JBC (Chen et al, 2014; Li et al, 2014; Zhang et al, 2015; Shi et al, 2015)等,并申请了多项发明专利。这些工作获得了F1000Prime 推荐,Nature China、Science Signaling、Asian Scientist、A-IMBN 等专评,以及Cell、Nature、Nature Reviews Cancer、Annual Review of Physiology、Trends in Cell Biology、Trends in Pharmacological Sciences、Journal of Hepatology 等广泛讨论与评价。

研究生汤扬、陈敏、周立和马健是该文共同第一作者,焦石和周兆才为共同通讯作者。此项工作得到中科院战略性科技先导专项、国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委杰出青年基金、中科院青年创新促进会的资助。研究得到上海光源BL17U和BL18U1线站、生化与细胞所细胞生物学平台、分子生物学平台的支持与帮助。

该研究得到中科院战略性科技先导专项、国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委杰出青年基金、中科院青年创新促进会和中国博士后科学基金会的经费资助。上海光源BL19U1线站在实验数据收集中提供了支持与帮助,生化与细胞所细胞生物学平台、分子生物学平台也提供了支持。

该工作得到了国家科技部、基金委及中科院的经费资助。

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STRIPAK复合物响应细胞密度而动态组装

MST4通过MST-MOB复合物组装调控Hippo-YAP信号

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